De Brown School of Engineering van Rice University heeft een nieuwe op deep learning gebaseerde techniek ontwikkeld om meer inzicht te krijgen in de werking van geneesmiddelen in het menselijk lichaam. Het Rice-lab van computerwetenschapper Lydia Kavraki heeft de Metabolite Translator geïntroduceerd, een computertool die metabolieten voorspelt, de producten van interacties tussen kleine moleculen zoals medicijnen en enzymen.
De onderzoekers van Rice gebruiken deep-learning-methoden en enorme reactiedatasets om ontwikkelaars een breed beeld te geven van wat een medicijn zal doen. De methode wordt niet beperkt door regels die bedrijven gebruiken om metabolische reacties te bepalen, waardoor een pad wordt geopend naar nieuwe ontdekkingen.
Toxiciteit
“Als je probeert te bepalen of een stof een mogelijk medicijn is, moet je controleren op toxiciteit”, zei Kavraki. ‘Je wilt bevestigen dat het doet wat het moet, maar je wilt ook weten wat er nog meer kan gebeuren.’
Het onderzoek van Kavraki, hoofdauteur en afgestudeerde student Eleni Litsa en Rice alumna Payel Das van IBM’s Thomas J. Watson Research Center, wordt gedetailleerd beschreven in het tijdschrift Chemical Science van de Royal Society of Chemistry.
Voorspellen
De onderzoekers hebben Metabolite Translator getraind om metabolieten te voorspellen via elk enzym, maar het succes ervan afgemeten aan de bestaande, op regels gebaseerde methoden die gericht zijn op de enzymen in de lever. Deze enzymen zijn verantwoordelijk voor het ontgiften en elimineren van xenobiotica, zoals medicijnen, pesticiden en verontreinigende stoffen. Metabolieten kunnen echter ook via andere enzymen worden gevormd.
“Onze lichamen zijn netwerken van chemische reacties”, zei Litsa. “Ze hebben enzymen die inwerken op chemicaliën en die bindingen kunnen verbreken of vormen die hun structuren veranderen in iets dat giftig kan zijn, of andere complicaties kan veroorzaken. Bestaande methodologieën richten zich op de lever omdat de meeste xenobiotische verbindingen daar worden gemetaboliseerd. Met ons werk, wij ‘ opnieuw proberen het menselijk metabolisme in het algemeen vast te leggen.
Veiligheid
“De veiligheid van een medicijn hangt niet alleen af van het medicijn zelf, maar ook van de metabolieten die kunnen worden gevormd wanneer het medicijn in het lichaam wordt verwerkt”, zei Litsa.
De opkomst van machine learning-architecturen die werken op gestructureerde gegevens, zoals chemische moleculen, maakt het werk mogelijk, zei ze. Transformer werd in 2017 geïntroduceerd als een methode voor sequentievertaling die veel wordt gebruikt in taalvertalingen.
Vertalen
Metabolite Translator is gebaseerd op SMILES (voor “vereenvoudigd lijninvoersysteem voor moleculaire invoer”), een notatiemethode die gebruikmaakt van platte tekst in plaats van diagrammen om chemische moleculen weer te geven. “Wat we doen is precies hetzelfde als het vertalen van een taal, zoals Engels naar Duits,” zei Litsa.
Vanwege het gebrek aan experimentele gegevens, gebruikte het lab transfer learning om Metabolite Translator te ontwikkelen. Ze hebben eerst een Transformer-model vooraf getraind op 900.000 bekende chemische reacties en vervolgens verfijnd met gegevens over menselijke metabolische transformaties.
Vergelijking
De onderzoekers vergeleken de Metabolite Translator-resultaten met die van verschillende andere voorspellende technieken door bekende SMILES-sequenties van 65 geneesmiddelen en 179 metaboliserende enzymen te analyseren. Hoewel Metabolite Translator is getraind op een algemene dataset die niet specifiek is voor medicijnen, presteerde het net zo goed als veelgebruikte regelgebaseerde methoden die specifiek voor medicijnen zijn ontwikkeld. Maar het identificeerde ook enzymen die niet vaak betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen en die niet werden gevonden met bestaande methoden.
“We hebben een systeem dat even goed kan voorspellen als op regels gebaseerde systemen, en we hebben geen regels in ons systeem opgenomen die handmatig werk en deskundige kennis vereisen”, aldus Kavraki. “Met behulp van een op machine learning gebaseerde methode trainen we een systeem om het menselijk metabolisme te begrijpen zonder de noodzaak om deze kennis expliciet in de vorm van regels te coderen. Dit werk zou twee jaar geleden niet mogelijk zijn geweest.”
Beeld: Kavraki Lab/Rice University
